Noong Enero 1, 2009, ang Rebolusyong Cuban na nagdala ng rehimen ni Fidel Castro sa kapangyarihan ay namarkahan ng ika-50 anibersaryo. Lumipas ang isang kalahating siglo mula noong pinamunuan ni Castro ang isang maliit na banda ng mga rebelde upang magtagumpay sa panahon ng rebolusyon ng 1959 na nagpatalsik sa hindi popular at tiwaling rehimen ni Fulgencio Batista. Ang pagkakayakap ni Castro sa komunismo at kanyang alyansa sa Unyong Sobyet ay nagtapos ng hindi pagkakasundo sa US Bilang tugon sa mga ginawa ni Castro, sinabi ni US Pres. Si Dwight D. Eisenhower ay nagpataw ng mga parusa sa ekonomiya sa Cuba noong 1960 at sinira ang ugnayang diplomatikong sa bansa noong Enero 1961. Pagkalipas ng tatlong buwan, ang kahalili ni Eisenhower na si Pres. Si John F. Kennedy, na-suportado ang pag-atake ng Bay of Pigs na pinuno ng Cuban, na nag-backfired nang masiraan ng puwersa ni Castro. Noong unang bahagi ng 1962 inilagay ni Kennedy ang isang malawak na paghihiganti ng US sa isla na nananatiling sentral na elemento ng patakaran ng US patungo sa Cuba. Nitong Oktubre, ang krisis ng misayl ng Cuba ay itinakda sa paggalaw nang malaman ni Kennedy na pinasok ni Castro ang isang lihim na kasunduan kasama ang punong Sobyet na si Nikita Khrushchev upang mag-install ng mga nuclear missile sa Cuba. Ang insidente ay nagdala sa mundo sa bingit ng digmaang nukleyar bago ito mapayapang lutasin.
Ang mga dramatikong kaganapan noong 1960 ay napatunayan lamang sa simula ng mga dekada ng mga pag-igting sa relasyon ng US-Cuba. Sa mga sumunod na taon, muling binago ng Rebolusyong Cuban ang mga priyoridad ng US sa Latin America. Sa panahon ng karamihan ng Cold War, ang pamahalaan ng Castro ay nagtaguyod ng mga digmaan ng pagpapalaya sa Latin America at Africa at itinatag ang sarili bilang isang makabuluhang pandaigdigang aktor. Nahaharap si Castro laban sa sunud-sunod na mga pangulo ng Amerika, kasama sina Lyndon Johnson, Richard Nixon, at Gerald Ford. Sa huling bahagi ng 1970s pagsisikap ni Pres. Si Jimmy Carter na gawing normal ang mga relasyon sa Cuba sa huli ay nabigo na magbunga, at sa panahon ng 1980s na si Pres. Kusang niyakap ni Ronald Reagan ang mga parusa laban sa Cuba bilang isang paraan ng naglalaman ng komunismo sa Latin America. Ang pagbagsak ng Unyong Sobyet at pagtatapos ng Cold War ay lumitaw upang lumikha ng isang maikling sandali ng pagkakataon sa mga unang bahagi ng 1990 para sa US at Cuba upang maitakda ang kanilang relasyon sa isang bagong landas. Sa pamamagitan ng 1992 ang ekonomiya ng Cuba ay nagbabawas dahil sa pagkawala ng halos $ 4 bilyon sa taunang subsidyo ng Soviet, at ang bansa ay bumaba sa isang matinding krisis sa ekonomiya. Sa halip na palawakin ang isang sanga ng oliba sa Cuba, gayunpaman, ipinasa ng US ang batas upang ma-ratchet ang mga parusa, kasama ang Cuban Democracy Act of 1992 at Helms-Burton Act noong 1996. Ang pamamahala (2001–09) ni Pres. Mas lalo pang hinigpitan ni George W. Bush ang embargo sa Cuba, at ang karamihan sa mga diplomatikong kontak ay nagyelo. Sa kabila ng mga paminsan-minsang mga pagkakataon upang mapagkasundo ang kanilang nakahiwalay na relasyon, ang US at Cuba ay hindi kailanman naagaw sa kanila at sa halip ay pinagbabaril ang kanilang kasaysayan sa mga pagkabigo sa diplomatikong.
Nang si Fidel Castro ay nagkasakit ng isang malubhang karamdaman sa tiyan noong tag-init ng 2006, mayroong maraming haka-haka na ang kanyang kamatayan ay sa wakas ay malapit na at na ito ay magbibigay daan para sa isang pagpapanumbalik ng demokrasya at isang kasunod na rapprochement sa relasyon ng US-Cuba. Sa halip, nanirahan si Fidel, bagaman napilitan siyang magpasa ng kapangyarihan sa kanyang nakababatang kapatid na si Raúl Castro, sa isang pansamantalang batayan bago pormal na magbitiw sa pagkapangulo ng Cuba noong Pebrero 2008. Si Raúl, na nagsilbi bilang ministro ng depensa ng Cuba nang higit sa 45 taon, ipinatupad ang isang limitadong bilang ng mga repormang pang-ekonomiya at paulit-ulit na sinabi ang kanyang pagpayag na makisali sa pakikipag-usap sa patuloy na pagkakaroon ng US Fidel at ang kanyang madalas na mga sulatin sa mga domestic at internasyonal na mga paksa, gayunpaman, nagsilbi upang suriin ang kapangyarihan ni Raúl at hindi maiiwalang pinahina ang bilis ng pagbabago.
Noong unang bahagi ng ika-21 siglo, pinalakas ng Cuba ang kanilang ugnayan sa ibang mga bansa sa Latin America at nagtatag ng isang pangunahing alyansa sa Hugo Chávez's Venezuela, na sumasang-ayon na magpadala ng libu-libong mga doktor upang maglingkod sa mga mahihirap na kapitbahayan ng Venezuela kapalit ng halos 100,000 bbl ng langis sa isang araw sa mga diskwento na presyo. Nasisiyahan din ang Cuba sa mainit na pakikipag-ugnayan sa Argentina, Brazil, Chile, Bolivia, at Ecuador — mga bansa na bawat isa na pinamumunuan ng mga pulitiko na walang tigil. Noong 2009 sina Costa Rica at El Salvador ay parehong binabaligtad ang kanilang mga patakaran sa Cold War-era at pinalawak ang buong ugnayang diplomatikong sa Cuba; bilang isang resulta, ang isla ngayon ay ipinagmamalaki ang normal na ugnayan sa bawat bansa sa Western Hemisphere maliban sa US
Ang inagurasyon noong Enero 2009 ni Barack Obama bilang una sa pangulo ng ika-44 na US sa una ay nabuo ang nabago na optimismo tungkol sa pagtatakda ng mga relasyon sa US-Cuban sa mas tunog, ngunit mayroong kakulangan ng katapangan sa magkabilang panig. Bagaman sinimulan ng US at Cuba ang mababang antas ng talakayan sa diplomatikong talakayan tungkol sa mga isyu na may kaugnayan sa paglilipat at direktang serbisyo sa postal, nangako ang administrasyong Obama na mapanatili ang kawalang-hiya, at binigyan ng gobyerno ng Castro ang mga kahilingan ng Amerikano na palayain ang mga bilanggong pampulitika at gaganapin ang mapagkumpitensyang maraming mga halalan. Marahil ang pinakadakilang pamana ng Rebolusyong Cuban ay ang kahanga-hangang kakayahan na ipinakita ng mga pinuno nito upang mabuhay at upang umangkop sa naguguluhang mga dekada mula nang ito ay umpisahan. Si Obama ang ika-11 pangulo ng US na harapin ang mga hamon sa patakaran ng dayuhan na nakuha ng Rebolusyong Cuban, at kung ang kasaysayan ay anumang gabay, hindi siya ang magiging huli.
