Pagtuklas at pag-unlad ng droga
Proseso ng pag-unlad ng droga
Ang iba't ibang mga diskarte ay ginagamit upang matukoy ang mga compound ng kemikal na maaaring binuo at pamilihan. Ang kasalukuyang estado ng mga agham na pang-kemikal at biological na kinakailangan para sa pag-unlad ng parmasyutika ay nagdidikta na ang 5,000-10,000 mga compound ng kemikal ay dapat sumailalim sa screening ng laboratoryo para sa bawat bagong gamot na naaprubahan para magamit sa mga tao. Sa 5,000-10,000 compound na naka-screen, humigit-kumulang sa 250 ang papasok sa preclinical na pagsubok, at 5 ang papasok sa klinikal na pagsubok. Ang pangkalahatang proseso mula sa pagkatuklas hanggang sa marketing ng isang gamot ay maaaring tumagal ng 10 hanggang 15 taon. Inilalarawan ng seksyong ito ang ilan sa mga proseso na ginamit ng industriya upang matuklasan at makabuo ng mga bagong gamot. Ang flowchart ay nagbibigay ng isang pangkalahatang buod ng proseso ng pag-unlad na ito.
Pananaliksik at pagtuklas
Ang mga parmasyutiko ay ginawa bilang isang resulta ng mga aktibidad na isinasagawa ng isang kumplikadong hanay ng mga pampubliko at pribadong organisasyon na nakikibahagi sa pagbuo at paggawa ng mga gamot. Bilang bahagi ng prosesong ito, ang mga siyentipiko sa maraming institusyong pinondohan ng publiko ay nagsasagawa ng pangunahing pananaliksik sa mga asignatura tulad ng kimika, biochemistry, physiology, microbiology, at pharmacology. Ang pangunahing pananaliksik ay halos palaging nakadirekta sa pagbuo ng bagong pag-unawa sa mga likas na sangkap o proseso ng pisyolohikal sa halip na direktang idirekta sa pagbuo ng isang produkto o imbensyon. Pinapayagan nito ang mga siyentipiko sa mga pampublikong institusyon at sa pribadong industriya na mag-aplay ng bagong kaalaman sa pagbuo ng mga bagong produkto. Ang mga unang hakbang sa prosesong ito ay isinasagawa ng higit sa mga pangunahing siyentipiko at manggagamot na nagtatrabaho sa iba't ibang mga institusyon ng pananaliksik at unibersidad. Ang mga resulta ng kanilang pag-aaral ay nai-publish sa mga journal journal at medikal. Pinadali ng mga resulta na ito ang pagkilala sa mga potensyal na bagong target para sa pagtuklas ng droga. Ang mga target ay maaaring isang gamot na receptor, isang enzyme, isang biological na proseso ng transportasyon, o anumang iba pang proseso na kasangkot sa metabolismo ng katawan. Kapag natukoy ang isang target, ang karamihan sa natitirang gawain na kasangkot sa pagtuklas at pag-unlad ng isang gamot ay isinasagawa o nakadirekta ng mga kumpanya ng parmasyutiko.
Kontribusyon ng agham na kaalaman sa pagtuklas ng droga
Dalawang klase ng mga gamot na antihypertensive ang nagsisilbing halimbawa ng kung paano ang pinahusay na kaalaman sa biochemical at physiological ng isang sistema ng katawan ay nag-ambag sa pag-unlad ng droga. Ang hypertension (mataas na presyon ng dugo) ay isang pangunahing kadahilanan ng peligro para sa pagbuo ng mga sakit sa cardiovascular. Ang isang mahalagang paraan upang maiwasan ang mga sakit sa cardiovascular ay upang makontrol ang mataas na presyon ng dugo. Ang isa sa mga sistemang pisyolohikal na kasangkot sa kontrol ng presyon ng dugo ay ang sistema ng renin-angiotensin. Ang Renin ay isang enzyme na ginawa sa bato. Kumikilos ito sa isang protina ng dugo upang makabuo ng angiotensin. Ang mga detalye ng biochemistry at pisyolohiya ng sistemang ito ay nagtrabaho ng mga siyentipiko na biomedical na nagtatrabaho sa mga ospital, unibersidad, at mga laboratoryo ng pananaliksik ng gobyerno sa buong mundo. Dalawang mahahalagang hakbang sa paggawa ng pisyolohikal na epekto ng sistema ng renin-angiotensin ay ang pag-convert ng hindi aktibo na angiotensin I sa aktibong angiotensin II ng angiotensin-pag-convert ng enzyme (ACE) at ang pakikipag-ugnayan ng angiotensin II kasama ang mga physiologic receptor, kasama ang mga AT1 na receptor. Ang Angiotensin II ay nakikipag-ugnay sa mga receptor ng AT1 upang itaas ang presyon ng dugo. Ang kaalaman sa biochemistry at pisyolohiya ng sistemang ito ay iminungkahi sa mga siyentipiko na ang mga bagong gamot ay maaaring mabuo upang mabawasan ang abnormally high blood pressure.
Ang isang gamot na humarang ACE ay magbabawas sa pagbuo ng angiotensin II. Ang pagbawas ng pagbuo ngiotiotin II ay, naman, magreresulta sa nabawasan ang pag-activate ng mga receptor ng AT1. Kaya, ipinapalagay na ang mga gamot na pumipigil sa ACE ay babaan ang presyon ng dugo. Ang palagay na ito ay naging tama, at isang klase ng mga gamot na antihypertensive na tinatawag na ACE inhibitors ay binuo. Katulad nito, kapag naiintindihan ang papel ng mga receptor ng AT1 sa pagpapanatili ng presyon ng dugo, ipinapalagay na ang mga gamot na maaaring humadlang sa mga receptor ng AT1 ay makagawa ng mga antihypertensive effects. Muli, ang palagay na ito ay napatunayan na tama, at isang pangalawang klase ng mga gamot na antihypertensive, ang AT1 na receptor antagonist, ay binuo. Ang mga Agonist ay gamot o natural na nagaganap na mga sangkap na nagpapa-aktibo ng mga receptor ng physiologic, samantalang ang mga antagonist ay mga gamot na humarang sa mga receptor na ito. Sa kasong ito, angiotensin II ay isang agonist sa mga receptor ng AT1, at ang mga antihypertensive AT1 na gamot ay mga antagonist. Ang mga antihypertensives ay naglalarawan ng halaga ng pagtuklas ng mga target na gamot sa nobela na kapaki-pakinabang para sa mga malalaking screening test upang makilala ang mga nangungunang kemikal para sa pagbuo ng gamot.
Pag-screening ng droga
Mga mapagkukunan ng mga compound
Ang mga screening na compound ng kemikal para sa mga potensyal na epekto sa parmasyutiko ay isang napakahalagang proseso para sa pagtuklas at pag-unlad ng gamot. Halos ang bawat kumpanya ng kemikal at parmasyutiko sa mundo ay may isang silid-aklatan ng mga compound ng kemikal na na-synthesize sa maraming mga dekada. Sa kasaysayan, maraming magkakaibang kemikal ang nagmula sa mga likas na produkto tulad ng mga halaman, hayop, at microorganism. Marami pang mga kemikal na compound ay magagamit mula sa mga chemist sa unibersidad. Bilang karagdagan, ang awtomatiko, mataas na output, mga pamamaraan ng pagsasama-sama ng combinatorial ay nagdagdag ng daan-daang libong mga bagong compound. Kung alinman sa mga milyon-milyong mga compound na ito ay may mga katangian na magpapahintulot sa kanila na maging mga gamot ay nananatiling natuklasan sa pamamagitan ng mabilis, mataas na kahusayan ng screening na gamot.
Humantong pagkilala sa kemikal
Kinuha ang Paul Ehrlich taon upang i-screen ang 606 kemikal na nagresulta sa pag-unlad ng arsphenamine bilang unang epektibong paggamot sa gamot para sa syphilis. Mula sa oras ng tagumpay ni Ehrlich (1910) hanggang sa huling kalahati ng ika-20 siglo, ang karamihan sa mga pagsubok sa screening para sa mga potensyal na bagong gamot ay umasa halos eksklusibo sa mga screen sa buong mga hayop tulad ng mga daga at daga. Inilabas ni Ehrlich ang kanyang mga compound sa mga daga na may syphilis, at ang kanyang mga pamamaraan ay napatunayan na mas mabisa kaysa sa mga kapanahon niya. Mula noong huling bahagi ng ika-20 siglo, ang awtomatiko sa mga diskarte sa screening ng vitro ay nagpapahintulot sa libu-libong mga compound ng kemikal na mai-screen para sa pagiging epektibo sa isang araw. Sa malaking kapasidad sa mga vitro screen, ang mga indibidwal na kemikal ay halo-halong may mga target na gamot sa maliit, pagsubok-tulad ng mga balon ng mga microtiter plate, at kanais-nais na pakikipag-ugnayan ng mga kemikal na may mga target na gamot ay nakilala sa pamamagitan ng iba't ibang mga pamamaraan ng kemikal. Ang mga target ng gamot sa mga screen ay maaaring cell-free (enzyme, drug receptor, biological transporter, o ion channel), o maaari silang maglaman ng mga kulto na bakterya, lebadura, o mga selula ng mammalian. Ang mga kemikal na nakikipag-ugnay sa mga target ng gamot sa kanais-nais na paraan ay kilala bilang mga nangunguna at sumailalim sa mga karagdagang pagsusuri sa pag-unlad. Gayundin, ang mga karagdagang kemikal na may bahagyang binagong mga istraktura ay maaaring synthesized kung ang lead compound ay hindi mukhang perpekto. Kapag natukoy ang isang nangungunang kemikal, ito ay sumasailalim ng maraming taon ng pag-aaral ng mga hayop sa parmasyutiko at toxicology upang mahulaan ang kaligtasan at pagiging epektibo ng tao.
Ang mga lead compound mula sa mga natural na produkto
Ang isa pang napakahalagang paraan upang makahanap ng mga bagong gamot ay ang paghiwalayin ang mga kemikal mula sa mga likas na produkto. Ang mga digitalis, ephedrine, atropine, quinine, colchicine, at cocaine ay nalinis mula sa mga halaman. Ang teroydeo hormone, cortisol, at insulin ay orihinal na ihiwalay sa mga hayop, samantalang ang penicillin at iba pang mga antibiotics ay nagmula sa mga microbes. Sa maraming kaso, ang mga produktong nagmula sa halaman ay ginamit sa daan-daang o libu-libong taon ng mga katutubong mamamayan mula sa buong mundo bago ang kanilang "pagtuklas" ng mga siyentipiko mula sa mga bansang industriyalisado. Sa karamihan ng mga kaso ang mga katutubong tao ay natutunan kung aling halaman ang may halaga ng panggagamot sa paraang natutunan nila kung aling mga halaman ang ligtas na kainin - pagsubok at kamalian. Ang Ethnopharmacology ay isang sangay ng medikal na agham kung saan ang mga produktong panggamot na ginagamit ng nakahiwalay o primitive na mga tao ay sinisiyasat gamit ang mga modernong teknolohiyang pang-agham. Sa ilang mga kaso ang mga kemikal na may kanais-nais na mga pag-aari ng parmolohiko ay nakahiwalay at sa kalaunan ay naging mga gamot na may mga katangian na nakikilala sa natural na produkto. Sa iba pang mga kaso ang mga kemikal na may natatangi o hindi pangkaraniwang mga istrukturang kemikal ay nakilala sa natural na produkto. Ang mga bagong istrukturang kemikal na ito ay sumailalim sa mga screen ng gamot upang matukoy kung mayroon silang potensyal na halaga ng parmasyutiko o panggamot. Maraming mga kaso kung saan ang mga naturang istruktura ng kemikal at ang kanilang mga sintetikong analog ay binuo bilang mga gamot na may paggamit hindi katulad ng mga natural na produkto. Ang isa sa nasabing tambalan ay ang mahalagang anticancer drug taxol, na nakahiwalay sa Pacific yew (Taxus brevifolia).
